摘 要 肺癌是常见肿瘤之一，受摄入减少、手术和靶向药物的影响，营养不良在肺癌患者中很常见。肺癌患者应通过营养风险筛查2002与患者主观整体评估进行营养评估。并非所有接受化疗的肿瘤患者都需要营养治疗，对于营养状况良好的接受化疗的肺癌患者，不推荐常规应用营养治疗。肿瘤患者的蛋白质合成和分解代谢均存在异常。对于进展期肺癌患者，蛋白质分解大于合成，代谢应激因素也会增加蛋白质的需要量，肺癌患者蛋白质需要量推荐给予1.2~2.0g/（kg·d），能量摄入目标量推荐为25~30kcal/（kg·d）。口服营养补充是肺癌患者首选的营养治疗方式，适用于能够吞咽、胃肠道功能正常的患者。对于肠内营养可达到正常营养需要量的肺癌患者，不推荐常规进行肠外营养治疗。当患者无法通过肠内营养（如严重放射性食管炎、严重恶心呕吐）获得足够的营养需要时，则应选择补充性肠外营养或全肠外营养。口服谷氨酰胺可降低肺癌患者放射性食管黏膜炎的发生率和严重程度。选用低糖高脂配方可改善慢性阻塞性肺疾病患者血气分析和呼吸功能指标。 关键词：肺癌；共识；营养治疗 正 文 1 背景 肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，自20世纪50年代以后，肺癌的发病率和死亡率均呈明显上升的趋势，目前肺癌已成为我国恶性肿瘤死亡原因的首位。肺癌的发病与吸烟、大气污染、长期接触放射性物质、肺部慢性疾病等有关。目前主要的治疗手段包括手术、化疗、放疗、分子靶向治疗等。晚期非小细胞肺癌患者的营养不良发生率可达30%以上[1]。 肺癌本身或纵隔淋巴结转移癌对食管产生压迫症状可影响进食。肺癌引起的呼吸困难导致患者大脑缺氧，对化学感受器所传递的饥饿信号迟钝，对食物的味觉、嗅觉也会发生改变，进食的快感减少或消失，产生厌食。同时肺癌本身也可以刺激和诱导宿主免疫细胞产生各种细胞因子，导致糖、脂肪、蛋白质代谢异常，引起营养不良。 作为肺癌治疗方式，化疗常常引起恶心、呕吐、腹泻、味觉改变、食欲减退以及厌食，甚至肝脏损伤，最终影响营养物质的摄入。而肺癌常用的化疗药物顺铂属强致吐类药物，如果不加以控制，恶心和呕吐会造成水、电解质的失衡，体重丢失以及衰弱，甚至导致恶液质；另外，胸部肿瘤放疗引发食管神经肌肉和上皮细胞的损伤，放射性食管炎的发生率在40%以上，患者因此减少了食物的摄入，并导致其营养状况的进一步恶化。此外，随着分子靶向治疗药物，尤其是表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）在非小细胞肺癌中的广泛应用，也逐渐暴露出靶向药物治疗过程中的营养问题，EGFR-TKI药物最常见的不良反应就是黏膜炎，常常表现为口腔炎、咽炎、胃部不适、食欲减退、腹泻等，上述不良反应常常会导致患者出现食物摄入减少、吸收障碍，发生不同程度的营养不良；此外，以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗在增强机体抗肿瘤免疫功能的同时，也会非特异性地激活免疫系统导致免疫相关胃肠道炎症的发生，从而增加营养不良的风险。最后，胸外科相关手术也是一种对机体的外源性创伤打击，往往可造成机体代谢紊乱及内稳态的失衡，加重术后患者的代谢负担，引起各种营养素的消化吸收障碍，导致患者营养不良。 2 证据 2.1 营养不良对肺癌患者的影响 2.1.1 围手术期肺癌患者 Attaran S等[2]通过对674例行肺叶切除的非小细胞肺癌患者的研究发现，术后体质指数（body mass index，BMI）≥30kg/m2的患者生存率远高于BMI<30kg/m2的患者，因此该研究认为好的营养状态可能会降低肿瘤的侵袭性，BMI可作为肺癌术后生存期的预测因素。Okada S等[3]开展的一项关于营养预后指数（prognostic nutritional index，PNI）的回顾性研究，通过回顾性分析248例非小细胞肺癌术后患者的信息发现，PNI低水平与气胸等术后并发症（Clavien-Dindo等级≥Ⅱ级）的发生率呈正相关。高PNI组（PNI≥46.24）和低PNI组（PNI<46.24）的中位总生存（overall survival，OS）期分别为25.2个月和16.4个月，1年OS率分别为80.6%和63.9%，显示出营养状态与预后之间的密切关系。 2.1.2 化疗和放疗肺癌患者 Arrieta O等[4]对100例应用紫杉醇联合顺铂方案化疗的Ⅳ期非小细胞肺癌患者的研究发现，化疗后发生营养不良和低蛋白血症的患者，化疗不良反应明显增加，包括贫血、乏力和食欲不振。Ross PJ等[5]通过对780例包括肺癌在内的肿瘤患者进行对比研究发现，在非小细胞肺癌患者中，营养不良的患者较体重正常的患者化疗不良反应更为明显，且更容易出现化疗延迟。陈文政等[6]研究了174例肺癌患者放疗前的营养状况与放疗不良反应的相关性，结果表明患者营养状况与放射性皮炎、放射性食管炎、疲劳、放射性肺炎的发生率存在线性关系，提示存在营养不良的患者在放疗前接受营养治疗可能会减轻放疗不良反应的发生。 2.1.3 靶向治疗肺癌患者 对于存在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感基因突变的肺腺癌患者，第一代靶向药物（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第二代靶向药物（阿法替尼、达可替尼）和第三代靶向药物（奥西替尼）都显示出了卓越的抗肿瘤疗效[7-8]，与化疗相比，靶向治疗明显提高了肿瘤治疗的客观反应率，延长了肿瘤的无进展生存（progression free survival，PFS）期。与化疗相比，靶向治疗的不良反应较少，因此患者的营养状况更容易被忽视。Park S等[9]回顾分析了630例应用EGFR-TKI治疗的肺腺癌患者的贫血状况、BMI、PNI与患者PFS、OS的相关性，结果表明，贫血、BMI<18.5kg/m2和PNI<45都是患者PFS和OS的不良预后因素。建议在接受靶向治疗的患者中，重视治疗前营养状况的评估并且必要时给予相应的营养治疗。Arrieta O等[10]评估了84例应用阿法替尼的患者治疗前后的营养状况，98.6%的患者在治疗后都出现了不同程度的腹泻，其他的3、4级不良反应还有口腔干燥、味觉障碍、吞咽困难、恶心、呕吐等。其中美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分≥2分、体重≤58.6kg和体表面积≤1.7m2的患者更容易发生胃肠不良反应同时伴有营养不良。 2.1.4 免疫治疗肺癌患者 近年来，以免疫检查点程序性死亡受体1（programmed death receptor-1，PD-1）及程序性死亡配体1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）抗体为代表的免疫疗法以持久、良好的抗肿瘤疗效改变了肺癌的治疗模式[11]。但是免疫治疗重新激发、增强机体自身免疫功能的同时，也会非特异性地激活免疫系统，破坏免疫稳态，导致免疫相关胃肠道炎症的发生，可表现为腹泻[12]、腹痛、黏液脓血便等[13]，从而增加营养不良的风险。与此同时，肺癌患者蛋白质和氨基酸代谢明显异常，总体表现为蛋白质更新率增加、摄入减少，机体处于负氮平衡的不良营养状态[14]，则加重机体免疫系统的抑制状态，大大降低免疫抑制剂的疗效[15]。谷氨酰胺和ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3 polyunsaturated fatty acid，ω-3 PUFA）等免疫营养物质，可以预防和纠正肿瘤患者的营养不良，并且能够调节机体免疫机制，刺激免疫细胞增殖，增强免疫应答，减轻有害或过度的炎症反应，在理论上可以提高免疫治疗疗效，但目前还未有此类研究报道。关于营养治疗和肺癌免疫治疗的相关性还有待于进一步研究。 2.2 肺癌患者的营养评估 肺癌患者的营养不良问题相当普遍。有研究报道，40.0%的肺癌患者在入院时已确定有营养不良[16]，61.11%的患者在入院时候就存在营养不良的风险[17]。营养不良可以导致患者免疫功能降低，感染率增加，对治疗的耐受性差，生活质量下降，生存时间缩短，因此肺癌患者的营养评估就显得尤为重要。 陈薇等[18]对入院手术的412例肺癌患者，在手术前后利用营养风险筛查2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）进行营养风险的筛查，结果显示Ⅰ~Ⅳ期肺癌患者营养不良的发生率分别为8.5%、47.0%、55.6%和58.2%，说明肺癌分期越晚，患者营养不良发生率越高。乔坤等[19]利用NRS 2002作营养风险筛查工具，前瞻性评估130例拟诊肺癌手术患者的营养风险，并观察患者术后并发症和住院时间等指标。结果表明，肺癌手术患者营养不良和营养风险发生率分别为13.8%和15.4%，存在营养不良和有营养风险的患者并发症的发生率升高，术后平均住院时间明显延长。 Xará S等[20]采用患者主观整体评估（patient generated subjective global assessment，PG-SGA）和欧洲肿瘤治疗研究组织（European Organization for Reasearchand Treatment of Cancer，EORTC）设计的QLQ-C30评价了56例诊断为非小细胞肺癌患者的营养状况及其与生活质量的关系，结果表明35.7%的患者存在营养不良，其中，肺癌早期患者发生营养不良的比例为1.8%，进展期患者为33.9%，且发生营养不良的患者较未发生者症状更多，身体、社会及情感功能更差。李榕等[21]采用PG-SGA评估132例住院初治Ⅲ~Ⅳ期肺癌患者的营养状况，结果表明初治Ⅲ~Ⅳ期住院肺癌患者中蛋白质-能量营养不良的发生率较高。 2.3 肺癌患者的营养路径和能量需求 目前认为，肺癌患者在接受化疗前及化疗期间应进行营养风险筛查及营养状况评价，但是并非所有接受化疗的肿瘤患者都需要营养治疗，对于营养状况良好的接受化疗的肺癌患者，不推荐常规应用营养治疗[22]。Langius JA等[23]系统回顾多项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）发现，饮食营养咨询能改善患者的营养状况及生活质量。一项纳入358例接受化疗且体重丢失的肿瘤患者（胃肠道肿瘤、肺癌）的RCT的结果显示，营养干预（膳食建议、营养补充）并不影响患者的体重、生活质量及病死率[24]。另有多个研究结果显示，如患者无严重的营养不良或能量缺乏，常规给予肠内营养或肠外营养并不能延长患者的生存时间，后者反而会增加感染风险、降低肿瘤对化疗的反应[25-26]。 但对治疗开始前已经存在中、重度营养不良的患者，尤其是高龄、晚期、存进食障碍的肺癌患者，或在化疗过程中出现严重不良反应，预计不能进食时间>7d的患者，应及时进行营养治疗。 口服营养补充（oral nutrition supplements，ONS）是最常见的营养治疗方式，适用于能够吞咽、胃肠道功能正常的患者。一项比较常规饮食与ONS差异的RCT共入组92例晚期NSCLC接受化疗的肿瘤患者，ONS组瘦体组织明显增加，疲劳、食欲缺乏和神经病变等不良反应明显减少[27]。 部分营养不良或高营养风险患者首选肠内营养[22]。林丽华等[28]将60例肺癌术后患者随机分为肠内营养组和肠外营养组，观察营养治疗前后患者的营养状况变化。结果表明早期肠内营养可改善患者蛋白质代谢和患者营养状况，疗效优于肠外营养。但如果肠内营养无法提供能量和蛋白质目标需要量，则应选择补充性肠外营养或全肠外营养。研究结果显示，因各种原因无法经肠内途径进行营养治疗或预计经肠道途径无法提供60%能量和蛋白质目标需要量持续7~10d时，联合肠外营养可使患者获益[29]。接受肠内营养和肠外营养联合治疗的患者，随着肠内营养耐受性增加，应逐渐减少肠外营养供给量以防止过度喂养。通常来说，当肠内营养提供的能量和蛋白质>60%目标需要量时即可停用肠外营养[22]。 有研究结果显示，肿瘤患者能量消耗与肿瘤类型有关。胃癌或结直肠癌患者的REE可能正常，而胰腺或肺癌患者通常升高。关于肺癌患者的能量需求，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）肿瘤营养治疗专家委员会制订的《恶性肿瘤患者的营养治疗专家共识》、欧洲肠外肠内营养学会（European Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ESPEN）指南均推荐，建议应给予25~30kcal/（kg·d）的能量[30-31]。 肿瘤患者的蛋白质合成和分解代谢均存在异常。对于进展期肺癌患者，蛋白质分解大于合成，代谢应激因素也会增加蛋白质的需要量，ESPEN指南推荐，肿瘤患者蛋白质最低摄入量1g/（kg·d），目标需要量为1.2~2.0g/（kg·d）[31]，《恶性肿瘤患者的营养治疗专家共识》和《肿瘤患者营养治疗指南》对肺癌患者蛋白质需要量推荐给予1.2~2.0g/（kg·d）[22,30]。 2.4 肺癌患者免疫营养素的应用 2.4.1 谷氨酰胺 肿瘤细胞和免疫细胞都是谷氨酰胺的主要消耗者，随着肿瘤进展，机体可发生谷氨酰胺耗竭，从而使免疫细胞增殖受抑。Tutanc OD等[32]将46例肺癌放疗患者随机分为两组，试验组在正常饮食的基础上给予预防性口服谷氨酰胺（30g/d），对照组正常饮食，不给予额外谷氨酰胺，结果表明口服谷氨酰胺可以明显降低肺癌放疗所致的食管炎的严重程度。Topkan E等[33]回顾性分析41例胸部放疗的Ⅲ期肺癌患者，其中22例（53.6%）患者预防性口服谷氨酰胺。结果20例（48.8%）患者发生2级或3级放射性食管炎，其中口服谷氨酰胺患者7例，未口服谷氨酰胺患者13例，两组相比有统计学差异（P=0.002）。所有7例严重放射性食管炎患者均未补充谷氨酰胺。该研究还发现，谷氨酰胺补充明显延迟了放射性食管炎的发病时间。 2.4.2 ω-3多不饱和脂肪酸 Kucuktulu E等[34]研究者认为氧化应激/抗氧化功能失调、炎性细胞因子的聚集正是肺癌患者早期恶液质的病理生理基础，而体重丢失是恶液质的临床特点。DHA、EPA是ω-3 PUFA家族的代表，目前已证实它们可减轻炎症反应和氧化应激反应[35]。Finocchiaro C等[36]探究ω-3 PUFA对接受化疗的晚期NSCLC患者的影响，研究中试验组每天口服510mg EPA+340mg DHA，对照组接受相同剂量的安慰剂，共持续66d，结果显示试验组患者体重增加，促炎症因子减少。目前也有报道含有ω-3 PUFA的口服营养制剂可以提高患者生活质量[37]。Murphy RA等[38]对接受一线化疗的NSCLC患者的研究发现，在化疗的同时口服鱼油（EPA2.2g/d），可以减少体重丢失，维持肌肉含量。Van Der Meij BS等[39]一项随机对照研究证实，对于接受放化疗的Ⅲ期NSCLC患者，接受含ω-3 PUFA剂组在生活质量参数、生理和认知功能、总体健康状况和社会功能方面优于服用安慰剂组，提示补充ω-3 PUFA或许能够使肺癌患者在整体生活质量方面获益。 2.4.3 维生素和矿物质 Jatoi A等[40]关于补充维生素和矿物质与患者预后及生活质量的调查研究，结果表明，维生素/矿物质使用者和非使用者的肺癌中位生存期分别为4.3年和2.0年；对比两组肺癌患者症状评估量表发现，维生素/矿物质使用者的生活质量更好。Jaakkola K等[41]在接受放化疗的小细胞肺癌患者中，给予抗氧化剂、维生素、微量元素和脂肪酸等营养治疗可延长患者的整体生存期。此外，Jatoi A等[42]开展了一项关于小细胞肺癌患者的维生素摄入与预后的相关性研究，发现服用维生素补充剂的患者更可能是长期幸存者，两组生存期分别为41个月、11个月（P=0.002）。上述研究均为回顾性分析研究，迄今在放化疗期间不反对予以正常剂量的维生素/矿物质，如维生素E（200U）、维生素C（200mg）、β-胡萝卜素（4.8mg）、硒（50μg）、锌（15mg），除非存在明确的维生素/矿物质缺乏，否则不推荐高剂量补充[43]。 2.5 配方选择 针对慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者的临床研究发现，低糖高脂营养治疗可明显改善该类患者的症状和体征，改善血气分析和肺功能[44-46]。 3 推荐意见 3.1 肺癌患者营养不良发生率高，应该常规进行营养风险筛查和营养评估。（A） 3.2 肺癌患者营养风险筛查推荐采用NRS2002量表，营养评估推荐采用PG-SGA量表。（A） 3.3 肺癌化疗患者不推荐常规给予营养治疗；但对于存在营养风险和营养不良的患者可进行营养治疗。（B） 3.4 ONS是肺癌患者首选的营养治疗方式，适用于能够吞咽、胃肠道功能正常的患者。（B） 3.5 对于肠内营养可达到正常营养需要量的肺癌患者，不推荐常规进行肠外营养治疗。当患者无法通过肠内营养（如严重放射性食管炎、严重恶心呕吐）获得足够的营养需要时，则应选择补充性肠外营养或全肠外营养。（A） 3.6 肺癌患者能量摄入目标量推荐为25~30kcal/（kg·d）。蛋白质摄入量推荐1.2~2.0g/（kg·d）。（A） 3.7 含有ω-3PUFA的ONS剂可有效改善肺癌患者症状并改善患者生活质量。（C） 3.8 口服谷氨酰胺可降低肺癌患者放射性食管黏膜炎的发生率和严重程度。（C） 3.9 选用低糖高脂配方可改善COPD患者血气分析和呼吸功能指标。 执笔人 李薇（吉林大学第一医院） 共识专家组成员（以姓氏笔画为序） 李涛（四川省肿瘤医院） 李薇（吉林大学第一医院） 李增宁（河北医科大学第一医院） 宋春花（郑州大学公共卫生学院） 陈俊强（广西医科大学第一附属医院） 崔久嵬（吉林大学第一医院） 谌永毅（中南大学湘雅医院）
